华药康明KM1临床试验,探索KM1单药瘤内注射在经标准治疗后疾病进展或对化疗不耐受或无标准治疗的晚期恶性实体肿瘤的I期临床试验

　　华药康明KM1临床试验,探索KM1单药瘤内注射在经标准治疗后疾病进展或对化疗不耐受或无标准治疗的晚期恶性实体肿瘤的I期临床试验

　　试验目的

　　本研究是治疗晚期恶性实体瘤成人受试者的开放性、多中心、剂量递增的I期临床研究，目的是评价KM1单药瘤内注射在经标准治疗后疾病进展或对化疗不耐受或无标准治疗的晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、PK/PD及初步疗效，确定MTD及推荐的II期临床研究剂量(RP2D)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、组织学或细胞学确诊的、经标准治疗后或在标准治疗中疾病进展的(如头颈部鳞癌受试者至少接受过铂类化疗在内的2线及以上系统性治疗;

　   　卵巢癌受试者至少接受过2线及以上系统性治疗，且其中至少1线包括含铂治疗的评价为铂耐药或铂类不耐受;

　   　结直肠癌受试者至少接受过3线及以上系统性治疗;

　   　原发性肝细胞癌受试者至少接受过2线治疗或其它标准2线系统性治疗;

　   　软组织肉瘤受试者至少经过1线及以上标准治疗;

　   　胰腺癌受试者至少接受过1线标准治疗;

　   　黑色素瘤受试者至少接受过2线标准治疗);

　   　或目前无标准治疗可用，或对化疗不耐受的晚期恶性实体瘤受试者。

　　2、受试者具有可瘤内注射的病灶(使用或不使用CT/超声引导)，定义为可触及或通过CT/超声可见并可在CT/超声引导下进行瘤内注射的皮肤、皮下或深部肿块，长径≥1.5cm(如为淋巴结，短径≥1.5cm)，经研究者判断适合重复瘤内注射。注射部位不能合并感染、破溃、坏死、空洞或其他研究者认为不适合进行瘤内注射的情况，且不能靠近重要结构或被包裹，注射部位未经过放射治疗。

　　3、至少具有一个根据RECIST v1.1由当地影像学检查确认的可评估病灶并可瘤内注射病灶。

　　4、美国东部癌症协作组(ECOG)评分为0或1。

　　5、研究者评估的预期寿命≥3个月。

　　6、受试者基线期时具有充分的器官功能.

　　7、受试者从之前治疗的不良事件中恢复至符合CTCAE v5.0标准的1级或以下，或2级但经研究者判断症状稳定且已无法再恢复至更低级别，且不影响受试者参与本研究的安全性，例如脱发、皮肤色素沉着过度等.

　　8、有生育能力的女性受试者在入组前7天内的血妊娠测试结果必须为阴性。

　　9、受试者必须同意签署ICF开始至研究终止后至少90天内采取高效的避孕措施。

　　10、对本研究充分知情且自愿签署ICF。

　　排除标准

　　1、晚期恶性肿瘤有经根治性治疗可能治愈机会者。

　　2、无症状的脑转移如未经治疗者;有症状的中枢神经系统(CNS)转移或癌性脑膜炎的受试者;或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。

　　3、以下情况可以参与本研究：受试者在研究入组前>4周完成了CNS转移的放疗或手术，且受试者的神经系统稳定≥4周(即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要糖皮质激素/类固醇进行治疗)。

　　4、存在重度慢性或活动性感染：

　　　　●活动性乙型肝炎(HbsAg阳性，且HBV DNA检测值大于正常值上限);

　　　　●活动性丙型肝炎(抗HCV抗体阳性者进一步检测HCV RNA阳性);

　　　　●已知的免疫缺陷病毒(HIV)疾病史或HIV抗体检测阳性;

　　　　●首次使用研究药物前4周内存在其它需要系统性抗感染治疗的情形，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症、重度肺炎或活动性结核病。

　　5、有活动性自身免疫性疾病病史如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等，或在首次使用研究药物前14天内正在接受长期全身类固醇(强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物)或任何其他形式的免疫抑制剂治疗。

　　6、接受过同种异体组织或实体器官移植。

　　7、在过去2年内已知患有其他恶性肿瘤，正发生进展或需要积极治疗(注：除外接受过潜在根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌的受试者)。

　　8、存在具有临床意义的免疫缺陷证据，如： 原发性免疫缺陷状态，如重度联合免疫缺陷病(SCID); 合并机会菌感染。

　　9、在瘤内注射前需要使用抗凝剂或抗血小板药物且不能中断使用，包括：

　　　　●注射前7天内不能停止使用的阿司匹林;

　　　　●注射前7天内不能停止使用的香豆素;

　　　　●注射前4天内不能停止使用的直接凝血酶抑制剂(达比加群)或直接因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌昔班和内哌沙班);

　　　　●注射前24小时内不能停止使用的低分子量肝素(LMWH)，注射前4小时以上不能停止使用的普通肝素(UFH)。

　　10、在首次使用研究药物前2年内有需要全身治疗的严重皮肤病史，如湿疹、特应性皮炎、烧伤、脂溢性皮炎、牛皮癣、严重痤疮等。

　　11、患有活动性胃肠道出血或其他经研究者判断不适合入组的胃肠道疾病。

　　12、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级的充血性心力衰竭;

　　　　●左心室射血分数(LVEF)<50%; 经Fridericia法校正的QT间期(QTcF)>470ms或有QT间期延长综合征;

　　　　●首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、严重心律失常、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;

　　　　●存在未控制的高血压(收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg)，如果通过降压治疗将血压控制在此标准以下并维持，则允许有高血压病史的受试者入组研究。

　　13、在首次使用研究药物前4周内或5个半衰期内(以更短者为准)接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，但以下药物的排除标准除外：

　　　　●亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;

　　　　●口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准);

　　　　●有抗肿瘤适应症的中草药或中成药为首次使用研究药物前2周内。

　　14、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

　　15、既往疫苗接种过程中出现严重过敏反应或副作用。

　　16、在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、IL-2、INF等。

　　17、在首次使用研究药物前4周内使用过活疫苗。

　　18、在首次使用研究药物前4周内接受过需要住院治疗的大手术，或预期在试验期间接受大手术的受试者。

　　19、患有已知的精神疾病或药物滥用，会干扰受试者配合研究的能力。

　　20、在首次使用研究药物前2周内或药物5个半衰期内(以时间长者为准)不能停止的合并抗病毒治疗，建议与申办者讨论具体用药后决定是否可以入组。

　　21、在首次使用研究药物前5个半衰期内不能停止的合并使用窄治疗窗且经CYP450酶代谢的敏感性底物药物，建议与申办者讨论具体用药后决定是否可以入组。

　　22、受试者不愿意或者难以在治疗期间和末次用药60天内严格控制血液和其它体液(包括唾液、尿液等)在免疫力低下人群中(如免疫抑制个体、感染HIV受试者、妊娠妇女、1岁以下婴儿)的暴露。

　　23、经研究者评估瘤内注射风险大，包括但不限于高出血风险、可能损伤周围重要组织结构、晕血晕针等可能导致休克的风险、可能加重局部感染的风险等。

　　24、妊娠期或哺乳期妇女。在筛选期后愿意停止哺乳并不计划恢复哺乳的哺乳妇女可以入组。

　　25、已知对研究药物或其活性成分、辅料过敏的受试者。

　　26、具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能会干扰受试者在研究期间的依从性的任何病史或当前的疾病、治疗或实验室异常，或研究者认为参与试验不符合受试者的最大利益。

　　27、其他研究者认为不适合入组的情况。