南昌弘益HE003临床试验,评价HE003(LMV-12)片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学的I期临床试验

　　南昌弘益HE003临床试验,评价HE003(LMV-12)片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评价LMV-12(HE003)片用于中国晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD)及II期推荐剂量(RP2D)，为后期临床试验制定给药方案提供依据，同时考察LMV-12(HE003)片及其主要代谢物的药代动力学特征。

　　次要目的

　　初步评价LMV-12(HE003)片治疗晚期实体瘤患者的抗肿瘤疗效。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至65岁(最大年龄)

　　性别男+女

　　健康受试者无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、男性或女性，年龄18-65周岁;

　　2、组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤，无标准治疗或标准治疗失败者;

　　3、ECOG评分0-2分，预期寿命不少于12周;

　　4、根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学(CT、MRI)可测量或可评估病灶;

　　5、实验室检查器官功能水平必须符合下列要求：

　　　　●中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L;

　　　　●血小板计数≥100×109/L;

　　　　●血红蛋白≥9g/dL;

　　　　●胆红素≤1.5倍ULN;

　　　　●AST和ALT≤2.5倍ULN(如果有肝转移时允许总胆红素≤3倍正常值上限，AST、ALT≤5倍正常值上限);

　　　　●血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥60mL/min(根据Cockcroft-Gault公式);

　　6、3个月采取充分的屏障避孕措施。

　　7、对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期;所有入组患者(不论男性或女性)均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取充分的屏障避孕措施;

　　8、自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。

　　排除标准

　　1、入组前4周内进行过任何化疗的患者(亚硝基脲或丝裂霉素C 6周内);或在入组前14天内，使用过任何放疗，或靶向抗癌药物治疗的患者;

　　2、无法控制的脑转移或原发性脑癌患者(无症状或有症状经治疗后稳定除外);

　　3、研究开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且CTCAE分级超过1级(脱发除外);

　　4、筛选前3周内使用CYP同工酶诱导剂或抑制剂(详见附录4)治疗的受试者;

　　5、患者正在使用(或者在研究治疗首次给药前1周内无法停用)以抗肿瘤为适应症的中草药;

　　6、怀孕或哺乳期妇女;

　　7、乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV抗体阳性)。乙型肝炎在HBV-DNA定量检测<500IU/mL(或2500 cps/mL)时有资格参加本研究，其中肝细胞癌(HCC)患者在HBV-DNA定量检测

　　8、有免疫缺陷病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病;

　　9、既往进行骨髓移植或既往进行实体器官移植的患者;

　　10、合并有胃肠穿孔、胃肠道瘘或非胃肠道瘘的患者;

　　11、任何影响患者口服药物的因素，比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等;

　　12、符合下列任一心脏标准：

　　　　①在静息状态下，心电图(ECG)检查得出的Bazetts平均校正QT间期(QTc)>470 msec(女)或>450 msec(男)(第1次异常时，在48h内复测1次，以2次平均结果计算);

　　　　②各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec;

　　　　③患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞或≥2级充血性心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级);

　　　　④可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如冠心病，心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合症，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物;

　　13、存在任何重度和/或未能控制的疾病的患者，包括但不局限于以下情况：

　　　　①血压控制不理想的(收缩压>150 mmHg，舒张压>100 mmHg)患者;

　　　　②活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE 2级感染);

　　　　③肝硬化、失代偿性肝病;肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析;

　　　　④糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>10mmol/L);

　　　　⑤尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0 g者;

　　14、具有癫痫发作并需要治疗的患者，具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;

　　15、有临床上显著的创伤、存在未愈合的伤口、溃疡或骨折的患者;或入组前4周内进行过手术或计划在研究期间进行手术治疗者;

　　16、有出血倾向的患者(凝血功能检查异常，经研究者判断有临床意义者);或近期存在咯血症状的患者;

　　17、入组前4周内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓及肺栓塞者;

　　18、入组前4周内进行过牙科手术或深度清洁牙科操作的患者;研究过程中计划进行牙科手术或深度清洁牙科操作的患者;任何类型的骨坏死患者;

　　19、入组前4周内参加过临床试验且使用研究药物者;

　　20、研究者认为不适合入组的其他情况。