爱思迈生物EX101临床试验,评估EX101注射液治疗HER2阳性晚期实体瘤的I期临床试验

　　爱思迈生物EX101临床试验,评估EX101注射液治疗HER2阳性晚期实体瘤的I期临床试验

　　试验目的

　　剂量递增阶段主要研究目的

　　1)评价EX101注射液在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性;

　　2)探索剂量限制性毒性(DLT)，确定最大耐受剂量(MTD)或II期临床试验推荐剂量(RP2D)。

　　剂量递增阶段次要研究目的

　　1)评价EX101注射液在HER2阳性晚期实体瘤患者中的药代动力学特征;

　　2)评价EX101注射液在HER2阳性晚期实体瘤患者中的初步有效性;

　　3)评价EX101注射液在HER2阳性晚期实体瘤患者中的免疫原性。

　　剂量扩展阶段主要研究目的

　　1)评价EX101注射液以推荐剂量在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者中的安全性、耐受性;

　　2)评价EX101注射液以推荐剂量在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者中的有效性。

　　剂量扩展阶段次要研究目的

　　1)评价EX101注射液在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者中的免疫原性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性试验

　　分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至70岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序;

　　2、男女不限，年龄≥18岁且≤70岁;

　　3、剂量递增阶段：经组织学或细胞学证实的HER2阳性复发或转移的晚期实体瘤患者，没有标准疗法，或者对现有标准方案治疗失败或者无法耐受，或者研究者出于医学考虑认为受试者不适合接受标准治疗;

　　   剂量扩展阶段：经组织学或细胞学证实的HER2阳性复发或转移的晚期乳腺癌或HER2阳性复发或转移的晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者，没有标准疗法，或者对标准疗法不耐受，或者治疗失败，或者研究者出于医学考虑认为受试者不适合接受标准治疗;

　　4、既往HER2表达状态报告显示为阳性者，或筛选期内肿瘤组织活检在当地实验室进行HER2表达状态检测。HER2表达状态报告结果为：免疫组化IHC3+，或免疫组化IHC2+且FISH扩增结果阳性;

　　5、按照RECISTv1.1实体肿瘤疗效评价标准，至少有一个影像学可测量的靶病灶;

　　6、剂量递增阶段：美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态≤2;剂量扩展阶段：ECOG评分体能状态≤1;

　　7、预期生存期≥12周;

　　8、静息状态下，左心室射血分数(LVEF)≥50%;

　　9、男性受试者及其配偶和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后90天内采取有效的避孕措施。

　　排除标准

　　1、存在原发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤或有症状的CNS转移癌。但临床得到控制的无症状CNS转移癌可以纳入研究。得到控制的无症状CNS转移癌定义为筛选前，经CNS导向治疗后神经功能稳定≥4周，和放射影像学检查确定CNS病情无进展≥4周;

　　2、本研究首次用药前21天内(口服氟尿嘧啶类药物距末次服药至少14天，丝裂霉素C以及亚硝基脲类药物需要距末次用药至少6周)，患者使用过任何化疗药物、其他临床试验药物或抗肿瘤药物;

　　3、筛选前4周内进行过大型外科手术(允许对于局部病灶的姑息治疗)、或接受过放射治疗(>30%骨髓暴露);

　　4、入组前4周内已知有未控制的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫感染或其他感染(不包括甲床皮肤真菌感染)或需要静脉抗生素治疗或住院的任何重大全身感染事件(肿瘤性发热除外);

　　5、患有自身免疫疾病患者[如以下，但不局限于：

　　　　●葡萄膜炎，肠炎，肝炎等(放疗引起的除外);

　　　　●受试者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入;

　　　　●受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入)]治疗时间≥6个月(需长期使用任何剂量的免疫抑制剂或糖皮质激素等);

　　6、患有急性肺部疾病，间质性肺病或肺炎，肺纤维化等，或有其他严重的呼吸系统疾病，研究者判断不适合参加本试验;

　　7、在五年内患任何其它恶性肿瘤(完全治愈的宫颈原位癌或基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外);

　　8、有严重心血管疾病史，包括既往曾接受过冠状动脉旁路移植术或冠脉支架植入术患者、6个月内出现过心肌梗塞、有充血性心力衰竭或不稳定心绞痛病史、未控制的重度高血压(收缩压≥160mmHg，舒张压≥100mmHg)及需要药物治疗的心律失常的患者;

　　9、心功能分级(NYHA)为III级或IV级;

　　10、无法控制的糖尿病等代谢性疾病、严重的消化道出血、严重腹泻的患者(CTCAE≥2级)、需要干预的严重胃肠道梗阻患者;

　　11、受试者的实验室检查值在下述范围内：

　　　　1)中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.5×109/L;

　　　　2)血小板<80×109/L;

　　　　3)血红蛋白<80g/L;

　　　　4)血清肌酐>1.5倍正常值上限(ULN);

　　　　5)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和谷丙酸氨基转移酶(ALT)>2.5倍ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST>5.0倍ULN;

　　　　6)血清总胆红素(TBIL)>2倍ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，总胆红素>3倍ULN;

　　　　7)国际标准化比率(INR)>2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间(APPT)>1.5倍ULN;

　　　　8)乙肝或丙肝活动期(HBsAg阳性和/或HBcAb阳性且HBVDNA≥104拷贝数或者≥4000IU/ml;HCV抗体阳性且HCVRNA>正常值上限)或人免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;梅毒螺旋体抗体(Tp-Ab)阳性;

　　12、已知对本研究药物原料或其辅料过敏，或有其他严重过敏史;

　　13、以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAE5.0等级评分≤1，除残留的脱发效应外;

　　14、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者;

　　15、妊娠期或哺乳期女性;

　　16、研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者;

　　17、筛选期12导联心电图检查QTcF≥450msec，PR间期>200ms，QRS波群时限>120ms;

　　18、在研究给药前7天内需接受输血或升血小板治疗者。

　　19、患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者;