和誉生物AZD4547临床试验,评价AZD4547片治疗实体瘤安全性、耐受性及对存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有效性的Ib/II期临床试验

　　和誉生物AZD4547临床试验,评价AZD4547片治疗实体瘤安全性、耐受性及对存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有效性的Ib/II期临床试验

　　试验目的

　　Ib期主要目的

　　1)评估AZD4547治疗晚期实体瘤的安全性与耐受性，确定最大耐受剂量;

　　2)确认II期临床研究推荐剂量;

　　Ib期次要目的

　　1)评估AZD4547单次给药及连续给药的药代动力学特征;

　　2)评估AZD4547治疗晚期实体瘤的抗肿瘤活性;

　　II期主要目的

　　1)评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变(包括突变和/或融合)的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率;

　　II期次要目的

　　1)评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性;

　　2)评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性;

　　3)评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总生存期;

　　4)评估AZD4547的药代动力学特征;

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它其他说明:Ib期与II期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：25岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄≥25周岁，性别不限;

　　2、经组织学或细胞学确诊的，标准治疗失败、不耐受或无标准治疗方法或受试者拒绝标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者;

　　3、ECOGPS(performancestatus)评分0-1分;

　　4、预计生存期≥3个月;

　　5、良好的器官功能水平满足以下实验室检查要求，检查结果需在研究治疗首次给药前14天内取得(抽血检查前14天内未输血及血制品，未使用骨髓造血刺激因子纠正)：

　　　　a)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　b)血小板计数(PLT)≥75×109/L;

　　　　c)血红蛋白(Hb)≥85g/L;

　　　　d)总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(存在肝脏转移患者TBIL≤3×ULN)，对已知的Gilbert综合征患者可不做此项要求;

　　　　e)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN(存在肝脏转移患者ALT和AST≤5×ULN);

　　　　f)血清白蛋白水平≥2.8g/dL;

　　　　g)血肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率(CrCl)≥40mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);

　　　　h)电解质水平：血清镁浓度在0.85~1.25×正常值范围内(包含两端值)，血清磷浓度≤ULN，血清钠浓度≥130mmol/L，血清钾浓度在正常值范围内(包含两端值);

　　6、具有生育能力的女性或男性受试者，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施进行避孕;具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血β-hCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期;

　　7、自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。

　　排除标准

　　1、已知对AZD4547片剂或组成成分过敏者;

　　2、2年内存在其他需治疗的恶性肿瘤(除了已治愈的皮肤癌、宫颈原位癌、基底细胞癌、Gleason评分为6分的局灶性前列腺癌、Gleason评分为3+4分且筛选时已治疗6个月以上的低复发风险局灶性前列腺癌);

　　3、不稳定的(在签署知情前已临床/影像学稳定至少4周，且不需要长期皮质类固醇治疗者可以入组)或有症状的CNS转移(软脑膜转移除外)，或任何情况的软脑膜转移;

　　4、经研究者判断受试者存在具有显著影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽完整药物，任何种类难以控制的恶心和呕吐，既往接受过胃全切手术或胃大部切除术后存在残胃功能障碍，小肠切除术后存在短肠综合征，需要药物治疗的活动性腹泻或肠易激惹综合征等;

　　5、既往接受其他抗肿瘤治疗结束时间距离接受首次研究药物时间：大型外科手术(允许对于局部病灶的姑息治疗)、放射治疗(>30%骨髓暴露)、常规化疗、靶向治疗、免疫治疗、其他干预性临床研究治疗≤4周(接受亚硝基脲或丝裂霉素治疗≤6周);接受内分泌治疗、以抗肿瘤为适应症的中药或中药制剂、具有抗肿瘤辅助治疗作用的中药或中药制剂≤2周或5个药物半衰期(以较短者为准);

　　6、既往抗肿瘤治疗引起的可逆性不良事件未恢复至≤CTCAE1级的患者(除外无临床意义的毒性如脱发、皮肤色素减退等);

　　7、患者正在使用，或在研究治疗首次给药前2周内使用过以下药物/食品：CYP3A4、2D6强抑制剂或诱导剂(包括葡萄柚汁、葡萄柚杂交品种、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橘子及果汁或其他加工品);

　　8、存在未控制的心脏疾病或病史，包括：

　　　　a)距接受首次研究药物治疗前12个月内出现过充血性心力衰竭(NYHAII-IV级)、不稳定性心绞痛、心肌梗死;

　　　　b)持续性室性心动过速，室颤，尖端扭转型室速，心跳骤停，MobitzII型房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞，已知的扩张性、肥厚性或限制性心肌病;

　　　　c)在筛选期经超声心动图评价的左心室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　d)在筛选期经三次心电图检查确认(第1次异常时，在48h内复测2次，每次间隔≥10分钟，以3次平均结果计算)的QTc间期延长(男性>450ms、女性>470ms)(注：QTc间期按照Fridericia’s标准)及其他研究者认为具有临床意义的心电图异常;

　　9、筛选期间患者正在服用可能导致QTc间期延长或尖端扭转型室速的药物(参见5.4.3节)。患者在研究治疗首次给药前需停用此类药物至少5天或该药的5个半衰期(两者取其长);

　　10、存在经≤2种不同作用机制的降压药物治疗仍无法控制的血压>140/90mmHg;

　　11、存在严重的未愈的皮肤/粘膜溃疡、下肢慢性溃疡、已知的胃溃疡或切口;

　　12、存在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(HIV抗体血清检测阳性);活动性乙肝(HBV)/丙肝(HCV)感染者(不包括既往有丙肝病史但筛选期丙肝病毒PCR检查阴性，或乙肝检查仅存在乙肝病毒表面抗体阳性，或乙肝病毒表面抗原阳性但HBVDNA<1000IU/ml者);

　　13、筛选期间具有任何可能增加眼毒性风险的角膜或视网膜异常改变，包括：

　　　　a)经眼科检查确诊的视网膜脱离;

　　　　b)中心性视网膜浆液性病变(CSR)或视网膜血管阻塞(RVO)疾病或病史;

　　　　c)目前有晚期干性(地图样萎缩)或湿性(新生血管)年龄相关性黄斑变性的证据或既往史;

　　　　d)目前有视网膜退行性疾病(例如，视网膜色素变性或其他视网膜营养障碍)的证据或既往史;

　　　　e)伴有黄斑水肿的糖尿病视网膜病变;

　　　　f)目前有任何其他临床上与脉络膜视网膜疾病相关的证据或既往史;

　　　　g)未控制的青光眼或眼内压>21mmHg(根据当地标准治疗后);

　　　　h)经研究者判断严重的、不适合入组的角膜病理性改变，包括但不限于角膜病变、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎、角膜结膜炎等;

　　14、经研究者判断任何其他可能影响受试者权益、安全或者影响受试者签署知情同意、配合、参与临床研究或影响研究结果解读的任何医学(例如呼吸、代谢、感染、免疫、先天性、内分泌或者中枢神经系统疾病等)、精神或社会因素。