丁孚靶点DF003临床试验,评价DF003注射液单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤安全性、耐受性、初步有效性及药代动力学特征的Ia期临床试验

　　丁孚靶点DF003临床试验,评价DF003注射液单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤安全性、耐受性、初步有效性及药代动力学特征的Ia期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评价DF003单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤受试者的安全性和耐受性，以评估MTD。

　　次要目的

　　1、评估DF003单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤受试者的PK特征;

　　2、评估DF003单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤受试者的PK特征;

　　3、评价DF003单药治疗晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤受试者的初步抗肿瘤活性;

　　4、评价DF003的免疫原性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、能够理解并自愿签署知情同意书。

　　2、签署知情同意时，年龄≥18岁，性别不限。

　　3、经组织学或细胞学确诊的经标准治疗失败(PD或无法耐受)且目前无标准治疗可用的晚期恶性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤。晚期恶性实体瘤可包括但不限于结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤等。

　　4、根据RECIST v1.1标准或Lugano淋巴瘤缓解评估标准(Cheson 2014)，受试者须有至少一个颅外病灶，用于疗效评估。其中剂量递增阶段包括可测量病灶和不可测量病灶。所有不可测量病灶的受试者例数不得超过总入组例数的1/3，剂量扩展阶段则所有受试者均至少有1个可测量的病灶。

　　5、ECOG体力状况评分0或1。

　　6、预计受试者生存期不少于3个月。

　　7、有足够的器官功能：

　　　　a.骨髓功能：在筛选前14天内未接受过输血或集落刺激因子治疗：ANC≥1.5×109/L(≥1,500/μL)、PLT≥90×109/L(≥90,000/μL)和HGB>9.0g/dL(>5.6mmol/L);

　　　　b.肾功能：血清肌酐≤2×ULN，或计算肌酐清除率(Creatinine clearance rate，Ccr)≥60mL/min(肌酐>2×ULN时)(Cockcroft-Gault公式);

　　　　c.肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN，除非受试者记录有Gilbert综合征。AST和ALT≤2.5×ULN(对于肝转移患者，ALT和AST≤5.0×ULN);

　　　　d.心功能：左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)>50%，或美国纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭分级;

　　8、任何既往治疗引起的毒性反应恢复至基线或≤1级(CTCAE v.5.0)，但经研究者判断不构成安全性风险的AE除外。

　　9、筛选时血清或尿妊娠试验(针对有生育能力的女性)阴性。任何有生育能力的男性和女性患者同意在整个试验期间以及末次研究用药后90天内使用年失败率<1%的避孕方法(年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器或避孕套)避孕。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有生育潜能以及有正常的性生活。不具备生育能力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：a.绝经后状态，定义如下：在无其他病理或生理原因的前提下至少连续停经12个月;b.已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术;c.经医学证实的卵巢功能衰竭。

　　10、愿意并且能够和研究者保持良好的沟通，遵从本研究计划的访视、治疗计划及研究方案中要求的所有评价和程序。

　　排除标准

　　1、有症状性脑转移且需要类固醇治疗的受试者;既往诊断为脑转移的受试者，如果在筛选前已完成治疗且因放疗或手术治疗引起的急性不良反应已经恢复，并且已经停止皮质类固醇治疗脑转移至少28天，目前神经系统稳定，则有资格参加本研究。

　　2、既往接受过同种异体造血干细胞移植者;既往接受过具有靶向CD137相同作用机制的化合物治疗。

　　3、首次用药前14天内或研究期间需要接受全身用糖皮质激素(>10mg/天泼尼松当量)或其他免疫抑制药物治疗的患者。以下情况允许入组：

　　　　●允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素。

　　　　●允许短期(≤7天)使用≤10mg/天泼尼松当量的全身用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病。

　　4、首次给药前28天内或药物的5个半衰期内(以时间较长者为准)接受过任何抗肿瘤治疗，包括化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等。

　　5、首次给药前14天接受过具有抗肿瘤作用的中成药/中药治疗。

　　6、首次给药前28天内接种疫苗，灭活疫苗除外(例如，灭活流感疫苗)。

　　7、首次给药前28天内接受过大手术治疗。

　　8、首次给药前28天内接受过放疗。

　　9、首次给药前28天内参与其它临床试验的受试者。

　　10、活动性自身免疫性疾病(如克罗恩病、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等)和其他由研究者判断的损伤免疫系统的疾病，但允许患以下疾病的受试者入组：接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症患者。

　　11、已知活动性乙型肝炎(Hepatitis B Virus，HBV)或丙型肝炎(Hepatitis C Virus，HCV)的患者，具体入选：

　　　　a)乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B Surface Antigen，HBsAg)阳性，或HBsAg阴性且乙型肝炎核心抗体(Hepatitis B surface core antibody，HBcAb)阳性者同时HBV-DNA拷贝数阳性(定义为超过研究中心检测下限);

　　　　b)HCV抗体阳性同时且HCV-RNA阳性。

　　12、存在其他具有临床意义的活动性感染：细菌、真菌或病毒感染，包括结核病、已知的人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染或梅毒感染。

　　13、首次给药前6个月内曾有不稳定或严重的并发疾病，例如胰腺炎、重度/不稳定型心绞痛、经Fridericia公式校正的QTc间期：男性：QTc>450ms，女性：QTc>470ms(计算为三次重复读数的平均值，间隔约1min，且无尖端扭转型室性心动过速或症状性QTc异常病史)，症状性充血性心力衰竭、心肌梗死和/或肺动脉高压、正在接受维持治疗的危及生命的室性心律失常、脑卒中和未控制的严重癫痫发作。

　　14、首次给药前3年内患有其他活动性恶性肿瘤(不包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或目前处于完全缓解状态的任何其他原位癌)。

　　15、哺乳期患者。

　　16、对抗体或输注的治疗性蛋白不耐受或发生严重过敏或速发过敏反应的受试者，或对研究药物(包括辅料)中任何物质发生重度过敏或速发过敏反应的受试者。

　　17、其他严重的急性或慢性医学或精神疾病(包括近期(过去一年内)主动自杀意念或行为)，可能增加参与研究或使用研究治疗相关的风险，或者可能干扰研究治疗和随访，或影响受试者的依从性。

　　18、研究者认为不适合参加本研究的患者。