奥赛康ASKC202临床试验,评价ASKC202片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性的I期临床试验

　　奥赛康ASKC202临床试验,评价ASKC202片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征及初步有效性的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评价ASKC202片单、多次给药在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定ASKC202片的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。

　　次要目的

　　1、评价ASKC202片在晚期实体瘤患者中的药代动力学特征;

　　2、评价ASKC202片在晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效，为确定后续临床研究给药方案提供依据。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿参加临床试验，并签署知情同意书;

　　2、年龄18周岁以上(含边界值)，性别不限;

　　3、Part1单药递增及Part3单药扩展：经组织学或细胞学确诊的无标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受或标准治疗方案不可及的局部晚期或转移性实体瘤患者;

　　   Part3单药扩展队列一(NSCLC)还须满足：

　　　　　a)经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者;

　　　　　b)经组织检测携带MET基因扩增(定义为METGCN≥5或MET/CSP7≥2)或蛋白过表达(定义为≥50%肿瘤细胞IHC强染色[3+]);

　　   Part3单药扩展队列二(脑胶质瘤)还须满足：

　　　　　a)复发/进展的IDH突变型星形细胞瘤患者(根据《WHO中枢神经系统肿瘤分类标准》第五版)。复发/进展定义为：病理(再次活检或手术)或MRI证实明确复发/进展;

　　　　　b)既往已完成针对脑胶质瘤的术后标准治疗(放疗+化疗)，且距离末次放疗时间间隔≥3个月;

　　　　　c)经组织检测携带MET基因扩增或外显子14跳跃突变;

　　　　　d)至少有一个颅内可测量病灶(基于RANO标准);

　   　Part3单药扩展队列三(其他实体瘤)还须满足：经组织检测携带MET基因扩增或蛋白过表达;

　　4、Part2联合递增：

　　　　a)经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者;

　　　　b)既往经组织检测携带EGFR敏感突变(外显子19缺失、外显子21L858R突变);

　　　　c)既往经三代EGFRTKI连续治疗失败(发生影像学记录的疾病进展)或经1/2代EGFRTKI连续治疗失败后确认T790M突变阴性;

　　　　d)经组织检测携带MET基因扩增或蛋白过表达;

　　5、Part4联合扩展：

　　　　a)经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者;

　　　　b)既往经组织检测携带EGFR敏感突变(外显子19缺失、外显子21L858R突变);

　　　　c)经组织检测携带MET基因扩增或蛋白过表达;

　　6、至少有一个可测量病灶(基于RECIST1.1标准)(此条仅针对Part3单药扩展队列一及队列三，以及Part2联合递增及Part4联合扩展);

　　7、ECOG评分0~1或KPS评分≥60分;

　　8、预期生存时间≥3个月;

　　9、主要器官功能基本正常(在研究药物给药前14天内未接受过输血、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持治疗)，筛选期实验室检查值符合下列标准：

　　系统实验室检查值：

　　　　血液学：

　　　　　　●中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;

　　　　　　●血小板≥90×109/L;

　　　　　　●血红蛋白≥90g/L;

　　　　肾脏：

　　　　　　●血清肌酐或肌酐清除率(CrCl)≤1.5×ULN或≥60mL/min(根据Cockcroft-Gault公式估算);

　　　　肝脏：

　　　　　　●总胆红素≤1.5×ULN或≤2×ULN(对于肝癌或肝转移患者);

　　　　　　●AST(SGOT)和ALT(SGPT)≤2.5×ULN或≤5×ULN(对于肝癌或肝转移患者);

　　　　凝血(在研究药物给药前7天内未接受过抗凝治疗)：

　　　　　　●国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;

　　　　　　●活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN。

　　10、育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验(血清或尿液)且结果为阴性，或满足下列标准之一证明无妊娠风险：

　　　　a.绝经后定义为年龄大于50岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月;

　　　　b.年龄小于50岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后;

　　　　c.曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。

　　11、育龄期妇女应在整个试验期间和末次给予试验药物后3个月内采用严格的避孕措施避孕;男性受试者应在在整个试验期间和末次给予试验药物后6个月内采用严格的避孕措施且无捐精行为;

　　12、患者理解本试验的目的和试验步骤，自愿参加本试验，并签署书面知情同意书;

　　13、患者具有良好的理解能力，能够遵循方案要求并能配合研究者进行本试验。

　　排除标准

　　1、既往接受过或正在接受任何针对c-Met(包括针对靶点的所有抗体类、抗体偶联物或小分子类药物，但克唑替尼除外)的治疗。

　　2、首次给药前4周内接受过化疗、激素治疗、免疫治疗或生物治疗如抗体类治疗，或者2周内接受过抗肿瘤适应症的中药，或者小分子靶向治疗的间隔时间不足5个半衰期;首次给药前7天内接受过姑息性放疗或14天内接受过大范围或治疗性放疗。

　　3、首次给药前2周内仍需要继续使用全身免疫抑制剂或全身性皮质类固醇者(≥10mg强的松或其当量的其它皮质类固醇)(仅针对Part3单药扩展队列二[脑胶质瘤]：首次给药前5天未接受皮质类固醇治疗或皮质类固醇治疗剂量稳定者可以入组)。

　　4、首次给药前2周内使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂，或研究期间需要继续使用这些药物治疗的患者。

　　5、首次给药前4周内参加其它药物临床试验(筛选失败除外)。

　　6、首次给药前4周内接受过除诊断或活检外的其他重大外科手术，或预期将在研究期间接受重大手术的患者。

　　7、首次给药前存在与既往任何治疗相关的≥2级(CTCAE5.0标准)的未愈毒性反应，任何级别的脱发以及铂类药物引起的2级神经病变、2级贫血除外。

　　8、仅针对Part3单药扩展队列二(脑胶质瘤)：

　　　　a)首次给药前14天内使用酶诱导抗癫痫药物(如卡巴咪嗪、普里米酮、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠)或药物无法有效控制的癫痫大发作者;

　　　　b)无法进行颅脑MRI检查者(如安装心脏起搏器、不可取金属假牙等);

　　　　c)入组前经颅脑CT或MRI扫描发现有活动性出血者。

　　9、存在原发性中枢神经系统肿瘤(除外剂量扩展队列二[脑胶质瘤])或包括脑膜转移的中枢神经系统转移者(无症状，病情稳定，在首次给药前不需要使用类固醇药物至少4周者除外)。

　　10、存在吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病(如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、短肠综合征)或其他吸收不良情况。

　　11、存在其它任何严重或未控制的急慢性疾病，如严重或无法控制的肝病或肾病(除肝癌、肾癌外)、无法控制的高血压(接受降压治疗后血压>150/95mmHg)、急性胰腺炎、无法控制的高血糖(接受降糖治疗后空腹血糖>8.0mmol/L)、严重或者未控制的眼部病变等。

　　12、既往病史有间质性肺疾病(ILD)、药物性ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或有证据显示的临床活动性ILD。

　　13、既往接受过造血干细胞移植或实体器官移植，或计划在本研究期间接受过造血干细胞移植或实体器官移植。

　　14、未能控制的，仍需引流的大量胸腔积液、心包积液或腹水。

　　15、存在需要静脉输注抗生素或住院治疗的严重感染或活动性感染，如HBV(HBsAg阳性且外周血HBV-DNA滴度检测≥1×104copies/mL或2000IU/mL)、HCV、HIV以及梅毒等。

　　16、符合下列任何一项心脏标准:

　　　　a.静息状态下3次心电图检查平均QTc间期延长(QTcF：男性>450ms，女性>470ms，采用Fridericia公式校正);

　　　　b.存在未控制或有症状的心律失常、家族性心律失常或先天性长QT综合征;

　　　　c.入组前6个月内接受过冠状动脉血管成形术、支架植入术、冠状动脉搭桥术;

　　　　d.入组前6个月内有心肌缺血或心肌梗塞、不稳定性心绞痛;

　　　　e.根据纽约心脏协会心功能分级判定为III-IV级充血性心力衰竭;

　　　　f.超声心动图(ECHO)显示左室射血分数(LVEF)≤50%。

　　17、过敏体质，或既往有严重过敏史，或已知对研究药物任何成分过敏。

　　18、妊娠期、哺乳期女性。

　　19、最近5年内诊断患有其他原发性恶性肿瘤，以下情况可以入组：接受过手术根治性治疗且治愈的非黑色素瘤皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈原位癌。

　　20、酗酒、药物滥用等可能增加研究风险或可能干扰研究执行和结果分析的情况;或研究者认为存在其他原因不适合参加本临床研究。