璧辰医药ABM1310临床试验,探索ABM-1310胶囊治疗BRAF V600突变晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性的I期临床试验

　　璧辰医药ABM1310临床试验,探索ABM-1310胶囊治疗BRAF V600突变晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性的I期临床试验

　　试验目的

　　剂量递增阶段主要目的

　　1、探索MTD/RP2D;

　　2、评估ABM-1310单药治疗的安全性和耐受性。

　　剂量扩展阶段主要目的

　　1、进一步确定RP2D;

　　2、评估ABM-1310单药治疗的安全性和耐受性。

　　剂量递增和剂量扩展阶段次要目的

　　1、评估ABM-1310单药治疗的临床PK 特征;

　　2、评估ABM-1310单药治疗在BRAF V600突变实体瘤受试者中的初步疗效。

　　剂量扩展阶段次要目的

　　评估ABM-1310单药治疗在BRAF V600突变实体瘤受试者中的颅内初步疗效。

　　试验设计

　　试验分类：其他 其他说明:安全性，有效性与药代动力学

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、理解并自愿签署知情同意书。

　　2、筛选时年龄≥18 周岁且≤80周岁，性别不限。

　　3、经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤受试者：

　　　　(a)既往标准治疗失败;

　　　　(b)无标准治疗可用;或

　　　　(c)受试者或其研究者认为标准治疗不适用。对既往接受治疗方案的线数没有限制。允许既往接受过BRAF和/MEK抑制剂治疗的受试者纳入本研究。

　　4、入组需提供文件证明受试者BRAF V600突变阳性(剂量递增阶段接受血液BRAF V600检测报告)。须提供适用于BRAF V600 突变回顾性分析确认的代表性肿瘤标本(仅针对剂量扩展阶段)。建议提供足够的新鲜/存档肿瘤组织样本(福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤标本[首选])或5～10 张可用且质量良好的未染色切片，供中心实验室验证BRAF V600 突变状态。如果受试者不能提供合适且足够的肿瘤标本，若研究者评估受试者可行再活检(安全性可控)，且受试者知情同意，可行再活检，但再活检并非强制性;若无法再活检或受试者拒绝再活检，应由研究者和申办者共同确认受试者的入组资格。

　　5、无症状或有症状需接受稳定或递减剂量类固醇治疗至少2周的脑转移/原发颅内实体瘤受试者可入组。

　　　　具体标准如下：

　　　　　　●非活动的无症状脑转移/原发颅内实体瘤受试者;

　　　　　　●活动性、有轻微神经系统体征和症状当前未需接受类固醇治疗的受试者，且在首次治疗前2周内未出现癫痫发作;

　　　　　　●活动性、有神经系统体征和症状的受试者可接受每日总剂量不超过4mg 的地塞米松(或其他等效药物)治疗，且在首次治疗前至少2周内保持剂量稳定或逐渐减量。

　　6、剂量递增阶段允许纳入仅有可评估病灶的受试者;

　　   剂量扩展阶段筛选期必须存在至少一个可测量病灶(颅内或颅外)，根据实体瘤疗效评价标准第1.1版(RECIST v1.1)或改良版RECISTv1.1定义(脑转移受试者)或RANO评估标准(原发颅内实体瘤);

　　   既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非影像学显示该病灶明显进展;

　　   对于实体瘤脑转移：若颅内病灶最长径<0.5cm，则要求存在至少一个颅外可测量病灶(限剂量扩展阶段);若颅内病灶可测量，要求最长径为0.5～3cm(病灶长径最小值根据改良版的RECIST v1.1 标准定义)的受试者可参加研究，不要求必须有颅外可测量病灶;颅内病灶长径>3cm 的受试者没有资格参加研究。

　　7、ECOG评分为0或1或KarnofskyPS评分≥70。

　　8、预期寿命>3个月。

　　9、具有充分的器官功能(在研究药物首次给药前2周内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激因子支持)，经确认如下：

　　　　●绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10^9/L;

　　　　●血红蛋白(Hgb)≥90 g/L;

　　　　●血小板计数(Plt)≥75×10^9/L;AST 和ALT≤2.5ULN(如果受试者出现肝转移，则≤5.0×ULN);

　　　　●总胆红素≤1.5×ULN，或直接胆红素1.5×ULN 的受试者);

　　　　●血清肌酐<1.5×ULN 或肌酐清除率>50 mL/min(根据Cockcroft-Gault 公式利用受试者实际体重计算);

　　　　●对于未接受抗凝治疗的受试者：国际标准化比值(INR)、部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN，接受抗凝治疗的受试者在开始研究药物治疗前INR维持在治疗标准范围内。

　　10、筛选时乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阴性，或HBsAg阳性但HBV脱氧核糖核酸(DNA)滴度低于参研中心检测下限;应根据机构指南对HBsAg 阳性或HBV-DNA阳性的受试者进行管理(酌情抗乙肝病毒治疗，并密切监测肝功能及HBV-DNA复制情况)。

　　11、筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测结果呈阴性，或筛选时HCV 抗体检测结果呈阳性随后HCV-RNA检测结果呈阴性。 仅对HCV抗体检测结果呈阳性的受试者进行HCV-RNA检测。

　　12、筛选时HIV 检测结果呈阴性。

　　13、所有绝经前女性和停经不到12个月的女性在开始研究治疗前7天内的妊娠试验结果为阴性。

　　14、必须同意在开始研究治疗前、研究期间和研究末次给药后至少3个月内采取充分的避孕方法)。

　　15、能够完整吞服胶囊(不得咀嚼、压碎或打开)。

　　排除标准

　　1、处于妊娠期或哺乳期的女性。

　　2、筛选前5年内有恶性肿瘤史，除外已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌或其他经过根治性治疗且至少3年内无疾病迹象的肿瘤/癌症(本排除标准仅针对剂量扩展阶段;剂量递增阶段需研究者确认双原发恶性肿瘤均能从本研究中获益的患者可以参加筛选，但合并原发血液系统恶性肿瘤的患者需排除)。

　　3、有颅内高压或相关风险(如颅内感染、颅内出血)的受试者。

　　4、临床控制不佳的胸腔积液、心包积液或腹水，经研究者判断不适合入组。

　　5、癌性脑膜炎(软脑膜疾病[LMD])受试者。

　　6、开始研究治疗前6个月内有症状性卒中史的受试者。

　　7、开始研究治疗前14天内出现癫痫发作的受试者。

　　8、心脏功能受损或有临床显著心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

　　　　●经心脏彩超确定左心室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　●先天性长QT综合征;

　　　　●筛选时经Fridericia 公式校正后的QTcF≥450ms(男性)或470ms(女性);

　　　　●Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞或Ⅲ度房室传导阻滞;

　　　　●开始研究药物治疗前6个月内出现不稳定型心绞痛;

　　　　●开始研究药物治疗前6个月内出现急性心肌梗死;

　　　　●开始研究治疗前6个月内出现符合纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级的心力衰竭;

　　　　●开始研究治疗前6个月内出现>2级室性心律失常;

　　　　●控制不良的高血压，定义为尽管使用了抗高血压药物，但收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg;

　　　　●筛选时合并肺栓塞或存在严重下肢深静脉血栓、需行下腔静脉滤器置入等介入治疗者。

　　9、尽管进行了标准药物治疗，但糖尿病仍控制不良(空腹血糖>10mmol/L或HbA1c>8%)。

　　10、受试者出现如下情况：发生≥CTCAE2级腹泻且未消退，或 有可能显著改变ABM-1310吸收的胃肠道(GI)功能受损状况或疾病(例如溃疡性疾病，控制不良的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术)。

　　11、既往或当前存在≥2级的眼部疾病，如视网膜静脉阻塞(RVO)。

　　12、在开始研究治疗前2 周内出现的需要静脉抗感染治疗的重度慢性或活动性感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症、重度肺炎或活动性结核病;皮肤或指甲局部真菌感染的受试者允许入组;接受预防性抗生素(例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重)的受试者有资格参加研究(除外方案禁止使用的抗生素)。

　　13、在过去5年内接受过实体器官或造血干细胞移植。

　　14、在开始研究治疗前4周内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗的受试者，注意以下不同情况：在开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;在开始研究治疗前5个半衰期或2周(以较长者为准)内接受过氟尿嘧啶类或小分子靶向药物治疗;在开始研究治疗前2周内使用抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

　　15、在开始研究药物治疗前4周内接受过根治性放疗或放疗部位骨髓比例大于30%或全脑放疗(WBRT)、2周内接受过以缓解症状为目的的针对非靶病灶的姑息放疗(如以缓解疼痛为目的的骨放疗)立体定向放射放疗SBRT(包括SRS)的受试者。

　　16、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复至基线或≤1级(CTCAE 5.0)，除外：脱发或≤2级外周神经病变、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等。

　　17、在开始研究治疗前4 周内接受过大手术的受试者，或尚未从此类治疗的副作用中恢复的受试者，或预期在研究治疗期间需要接受大手术的受试者。但是，如果研究者评估受试者已从重大手术中恢复，则自手术至开始研究药物治疗至少间隔2周。

　　18、目前正在接受治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物类抗凝剂治疗的受试者。

　　19、在开始研究药物治疗前2 周内接受过全身性皮质类固醇的受试者或尚未从此类治疗的不良反应中恢复的受试者，脑转移受试者入选标准中描述的情况除外。 注：局部、鼻内或吸入使用糖皮质激素;肾上腺替代类固醇剂量按强的松当量≤10mg/天;影像学增强检查前预防造影剂过敏一次性使用糖皮质激素的受试者有资格参加研究。

　　20、目前正在接受已知具有延长QT间期风险的药物治疗且不能在开始研究治疗前终止该治疗或换用其他药物的受试者。

　　21、首次给药前3个月内有酒精滥用史或酒精成瘾。

　　22、已知、有记录或可疑的药物滥用史，除外：处方用于止痛治疗的阿片类药物等。

　　23、既往或当前证据表明存在研究者认为可能影响研究结果、对受试者参加试验和研究依从性产生干扰的状况、治疗或实验室检查异常。

　　24、可能导致不可接受的安全性风险或影响研究方案依从性的其他重度和/或控制不良的伴随疾病。

　　25、研究者判断不适合入组本研究的其他情况。