百利药业BL-B01D1临床试验,评价注射用BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验

　　百利药业BL-B01D1临床试验,评价注射用BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验

　　试验目的

　　剂量递增阶段Ia(拟入组26例)主要目的

　　观察BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤(非小细胞肺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌等)患者中的安全性和耐受性，从而确定MTD和DLT。

　　剂量递增阶段Ia(拟入组26例)次要目的

　　评估BL-B01D1的药代动力学特征和免疫原性。

　　剂量递增阶段Ia(拟入组26例)探索性目的

　　检测肿瘤病理组织中的EGFR或/和HER3蛋白表达或基因扩增，相关配体的表达情况，探索性研究其与BL-B01D1有效性指标的相关性。

　　扩大入组阶段Ib(每个适应症的实际入组人数将根据疗效和安全性进行调整)主要目的

　　进一步观察BL-B01D1在Ia期推荐剂量下的安全性和耐受性，确定RP2D。

　　扩大入组阶段Ib(每个适应症的实际入组人数将根据疗效和安全性进行调整)次要目的

　　评估BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤(非小细胞肺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌等)患者中的初步疗效。进一步评估BL-B01D1的药代动力学特征和免疫原性。

　　扩大入组阶段Ib(每个适应症的实际入组人数将根据疗效和安全性进行调整)探索性目的

　　根据Ia期的结果，对生物标志物进行优选，进一步研究所选生物标志物与初步疗效相关性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿签署知情同意书，并遵循方案要求;

　　2、性别不限;

　　3、年龄：≥18岁且≤75岁(Ia期);≥18岁(Ib期);

　　4、预期生存时间≥3个月;

　　5、经病理组织学和/或细胞学确诊的无法治愈或目前尚无标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤;

　　6、同意提供原发灶或转移灶2年内的存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本;若受试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组;

　　7、必须具有至少一处符合RECISTv1.1定义的可测量病灶;

　　8、体力状况评分ECOG0或1分;

　　9、既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAEv5.0定义的≤1级(研究者考虑无症状性实验室检查异常除外，如ALP升高、高尿酸血症、血糖升高等;研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性等;或血红蛋白降低但≥90g/L除外);

　　10、无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%;

　　11、器官功能水平必须符合下列要求，达到以下标准：

　　　　a)骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥1.5×10^9/L，血小板计数≥90×10^9/L，血红蛋白≥90g/L;

　　　　b)肝脏功能：总胆红素(TBIL≤1.5ULN)，无肝转移者AST和ALT均≤2.5ULN，有肝转移时AST和ALT均≤5.0ULN;

　　　　c)肾脏功能：肌酐(Cr)≤1.5ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据CockcroftandGault公式)。

　　12、凝血功能：国际标准化比值(INR)≤1.5，且活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5ULN;

　　13、尿蛋白≤2+或≤1000mg/24h;

　　14、对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清或尿妊娠必须为阴性，必须为非哺乳期;所有入组患者(不管男性或女性)均应在整个治疗周期及治疗结束后6个月采取充分的屏障避孕措施。

　　排除标准

　　1、在首次给药前4周内或5个半衰期内(以时间更短的为准)使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术(研究者定义)、靶向治疗(包括小分子酪氨酸激酶抑制剂)等抗肿瘤治疗;丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前6周内;氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前2周内;

　　2、严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭(CHF)≥2级(CTCAE5.0)病史、纽约心脏学会(NYHA)≥2级的心力衰竭、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等;

　　3、QT间期延长(男性QTc>450msec或女性QTc>470msec)、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞;

　　4、活动性自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：系统性红斑狼疮、需全身治疗的银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病和桥本氏甲状腺炎等，I型糖尿病、仅替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病)除外;

　　5、在首次给药前5年内诊断为其他恶性肿瘤，以下情况例外：经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌;

　　6、两种降压药物控制不佳的高血压(收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg);

　　7、根据CTCAEv5.0定义为≥3级的肺部疾病;现患或有间质性肺疾病(ILD)史的患者;

　　8、筛选前6个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件;输液器相关的血栓形成除外;

　　9、有活动性中枢神经系统转移症状。但稳定的脑实质转移患者可以入组。

　　稳定的定义为：

　　　　a.在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续>12周;

　　　　b.不需要使用糖皮质激素;

　　　　c.连续多次MRI(扫描间隔时间至少8周)均显示在影像学呈稳定状态;

　　10、对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体有过敏史或对BL-B01D1任何辅料成分过敏的患者;

　　11、既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术(Allo-HSCT);

　　12、既往蒽环类(新)辅助治疗中，蒽环类药物累积剂量>360mg/m2;

　　13、人类免疫缺陷病毒抗体(HIVAb)阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染(HBV-DNA拷贝数>103IU/ml)或活动性丙型肝炎病毒感染(HCV抗体阳性且HCV-RNA>检测下限);

　　14、需全身性治疗的活动性感染，如重度肺炎、菌血症、败血症等;

　　15、首次给药前4周内曾参加另一项临床试验(以末次给药的时间开始计算);

　　16、研究者认为不适合采用参加本临床试验的其它情况。