必贝特医药BEBT-260临床试验,评价BEBT-260单药或联合吉西他滨治疗p53过表达的晚期实体瘤耐受性、安全性、药代动力学及初步疗效的I期临床试验

　　必贝特医药BEBT-260临床试验,评价BEBT-260单药或联合吉西他滨治疗p53过表达的晚期实体瘤耐受性、安全性、药代动力学及初步疗效的I期临床试验

　　试验目的

　　Ia期剂量递增阶段主要目的

　　1、评价BEBT-260在p53过表达的晚期实体瘤患者中的耐受性和安全性;

　　2、探索BEBT-260在p53过表达的晚期实体瘤患者中的药代动力学特征。

　　Ia期剂量递增阶段次要目的

　　1、探索BEBT-260在p53过表达的晚期实体瘤患者的初步疗效;

　　2、探索药效学及安全性相关的生物标记物。

　　Ib期剂量扩展阶段主要目的

　　1、评价BEBT-260单药剂量扩展或联合低剂量吉西他滨(LDG)治疗p53过表达的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性;

　　2、为BEBT-260单药剂量扩展或联合LDG治疗p53过表达的晚期实体瘤患者的II期临床试验推荐剂量(RP2D)。

　　Ib期剂量扩展阶段次要目的

　　1、探索BEBT-260单药剂量扩展或联合LDG治疗p53过表达的晚期实体瘤患者的药代动力学特征;

　　2、评价BEBT-260单药剂量扩展或联合LDG治疗p53过表达的晚期实体瘤患者的初步疗效;

　　3、探索与BEBT-260单药剂量扩展或联合LDG给药药效学及安全性相关的生物标记物。

　　试验设计

　　试验分类：其他 其他说明:安全性/有效性/药代动力学试验

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄：≥18岁，且≤70岁，性别不限;

　　2、经组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤患者，其中：

　　　　A、Ia剂量递增阶段：经过标准治疗失败，肿瘤组织p53蛋白表达阳性(p53蛋白免疫组化结果为+++)，采用免疫组化进行确认的p53蛋白表达阳性受试者，尽可能采集患者新鲜肿瘤组织标本;若活检难度大，可接受既往针对晚期实体瘤复发或转移病灶的病理活检石蜡包埋组织样本)的卵巢癌、乳腺癌、NSCLC或SCLC、头颈鳞状上皮细胞癌、结肠癌、宫颈癌、肝门癌、肛管癌、胰腺癌、胃癌或肾癌等;

　　　　B、Ib剂量扩展阶段：经过标准治疗失败，肿瘤组织p53蛋白表达阳性(p53蛋白免疫组化结果为+++)，采用免疫组化进行确认的p53蛋白表达阳性受试者，应尽可能采集患者新鲜肿瘤组织标本，若活检难度大，可接受既往针对晚期实体瘤复发或转移病灶的病理活检石蜡包埋组织样本)的高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、肺鳞状细胞癌(sqNSCLC)或HPV阳性外生殖器鳞状细胞癌(如肛管癌、阴茎癌、外阴癌等)，以及剂量递增阶段初步结果有效的其它实体瘤;

　　3、至少有一处RECIST V.1.1定义的可测量病灶;既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶;

　　4、ECOG评分0-1分，且在过去的两周中体能无下降;

　　5、预计生存期至少为12周;

　　6、有充足的器官和骨髓功能，定义如下：

　　　　a. ANC≥1500/mm3(1.5×10^9/L);

　　　　b. 血小板≥100000/mm3(100×10^9/L);

　　　　c. 血红蛋白≥10g/dL(100g/L);

　　　　d. ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN;

　　　　e. 总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN;

　　　　f. 血清肌酐≤1.5×ULN或估计的肌酐清除率≥60mL/min(根据Cockcroft and Gault公式);

　　7、既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCICTCAE版本5.0≤1级(脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外);

　　8、经过全面的了解，愿意签署知情同意书。

　　排除标准

　　1、具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者(内脏危象的患者);炎性乳腺癌;

　　2、已知或有症状的活动性CNS转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长;

　　3、进入研究前4周内进行过大手术、化疗、放射治疗、任何研究性药物或其他抗癌治疗;

　　4、进入研究前4周内没有从其他临床试验中退出者;

　　5、已知对BEBT-260、吉西他滨的任何成分有过敏史或疑似过敏症状;

　　6、在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是CYP2D6强效抑制剂/诱导剂的药物;已知可以显著延长QT间期的药物(抗心律失常药如奎尼丁、异丙吡胺，普鲁卡因胺，索他洛尔等);

　　7、在静息状态下，3次心电图(ECG)检查得出的平均校正QT间期(QTc)>450msec(仅在第一次ECG提示QTc>450msec时需要复测并取3次平均校正值);长QT综合征病史或已证实有长QT 综合征家族史;有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置;

　　8、无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用(如低钙血症<1.0mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5mmol/L)，但允许进行干预治疗后进行复筛;

　　9、既往合并心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NCICTCAE版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、冠状/周边动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外(包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞);

　　10、临床常规建立静脉通道部位发生2级静脉炎或者2级以上的血管炎;

　　11、有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝(HBV)、丙肝(HCV)、已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原(HBsAg)或乙肝e抗原(HBeAg)阳性，且HBV-DNA≥2000 IU/ml(相当于10^4拷贝/ml)。乙肝DNA定量≥2000IU/ml的患者允许筛选前使用抗病毒药物进行治疗，待病毒拷贝降低到2000IU/ml以下方可入组，但在试验期间患者需持续接受抗乙肝病毒治疗);活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测下限;

　　12、其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况;

　　13、有血糖控制不佳的糖尿病(经降糖治疗后空腹血糖≥7.0 mmol/L，或HbA1c≥ 6.5%);

　　14、未进行精子或卵细胞体外保存而5年内计划再生育的男性和女性;

　　15、有近期或主动自杀意念或行为。