普米斯生物PM1003临床试验,PM1003注射液治疗晚期实体瘤耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　普米斯生物PM1003临床试验,PM1003注射液治疗晚期实体瘤耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　试验目的

　　I期：评价PM1003在晚期实体瘤受试者治疗中的安全性和耐受性。

　　IIa期：初步评估PM1003在多种特定晚期实体瘤受试者中的疗效。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿参加临床试验;完全了解本试验并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;

　　2、男性或女性，年龄18至75岁(含边界值);

　　3、经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者;

　　　　3.1)I期剂量递增及初步剂量扩展试验或IIa期固定剂量试验：晚期恶性实体瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案;

　　　　3.2)IIa期剂量扩展试验：非小细胞肺癌(队列1为既往使用过免疫检查点抑制剂，队列2为既往未经免疫检查点抑制剂治疗)、子宫内膜癌、宫颈癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、三阴乳腺癌晚期恶性实体瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案;

　　4、既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级(根据NCICTCAE5.0版)或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外;

　　5、有充足的器官功能(开始试验治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下)，定义如下：

　　　　5.1)血液系统：

　　　　　　5.1.1.中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　　　5.1.2.血小板计数(PLT)≥100×109/L;n5.1.3血红蛋白(Hb)≥90g/L;

　　　　5.2)肝功能：

　　　　　　5.2.1.总胆红素(TBIL)≤正常上限(ULN)，Gilbert病患者应≤3×ULN;

　　　　　　5.2.2.谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤1.5×ULN;碱性磷酸酶(ALP)≤1.5×ULN(骨转移受试者除外);

　　　　5.3)肾功能：

　　　　　　5.3.1.血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式：([140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性])/(72×肌酐(mg/dl)));

　　　　　　5.3.2.尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量

　　6、体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1;

　　7、预期生存期≥12周;

　　8、对于I期初步剂量扩展试验、IIa期剂量扩展试验、固定剂量试验的受试者，须根据RECIST1.1标准至少有1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受位于既往局部治疗区域，但之后根据RECIST1.1标准确认疾病进展或3个月后持续存在的可测量病灶;不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶];

　　9、有生育能力的女性受试者开始试验治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);

　　10、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子;

　　11、对于I期，建议尽量获得受试者的肿瘤组织标本。IIa期受试者须提供可用于PD-L1分析的肿瘤组织标本，需为开始本试验治疗前24个月内的归档福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本，或在开始试验治疗前28天内采集的新鲜活检标本(不接受骨活检标本)。

　　排除标准

　　1、对大分子蛋白类药物有严重过敏史(含未上市的试验药物)或已知对本试验药物任何成分过敏;

　　2、既往接受过4-1BB单抗或含4-1BB双抗免疫共刺激分子激动剂;

　　3、有肝炎(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎)或肝硬化病史;

　　4、已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移;

　　5、目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外;

　　6、目前存在活动性感染，且需要静脉抗感染治疗者;

　　7、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;

　　8、存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发。

　　　　以下情况除外：

　　　　　　●1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];

　　　　　　●只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;

　　　　　　●童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者);

　　9、试验开始治疗前4周内有严重的无法愈合的伤口/溃疡/骨折;

　　10、开始试验治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、蛛网膜下出血;

　　11、开始试验治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌)(适用于IIa期);

　　12、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史;

　　13、开始试验治疗前，存在：

　　　　13.1)先天性长QT综合征;

　　　　13.2)使用心脏起搏器;

　　　　13.3)左室射血分数(LVEF)>50%;

　　　　13.4)QTcF间期：女性>45msec，男性>470msec(QTcF=QT/(RR^0.33));

　　　　13.5)控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3mM);

　　　　13.6)控制不佳的高血压(收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥95mmHg);

　　　　13.7)美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥II级的心功能不全;

　　14、开始试验治疗前2周内接受过静脉广谱抗生素治疗;

　　15、开始试验治疗前4周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗;

　　16、开始试验治疗前4周内接受过全身免疫抑制药物治疗(如皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α药物);

　　　　以下情况除外：

　　　　　　●急性低剂量全身免疫抑制药物治疗;

　　　　　　●短时间(≤7天)、剂量不高于10mg/d强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况;

　　　　　　●局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇;

　　17、开始试验治疗前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗(如IFN-α、IL-2)或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者);

　　18、开始试验治疗前4周之内进行过大手术;

　　19、开始试验治疗前4周内接种过减毒活疫苗;

　　20、开始试验治疗前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗;开始试验治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;开始试验治疗前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗;开始试验治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;

　　21、开始试验治疗前6个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗，或免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等)(仅适用本于I期部分);

　　22、既往接受免疫治疗时，出现过≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎，或导致永久停药的irAE;

　　23、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);梅毒抗体阳性;

　　24、活动性乙型肝炎(HBsAg阳性且HBV-DNA>500IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/ml时]);活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性且HCV-RNA高于研究中心检测下限);

　　25、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

　　26、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等;

　　27、预期在试验期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;

　　28、处于孕期或哺乳期的女性;

　　29、其它研究者认为不适合参加本试验的情况。