友芝友生物Y101D临床试验,评估重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体(Y101D)注射液治疗转移性或局部晚期实体瘤安全耐受性和药代/药效学特征的I期临床试验

　　友芝友生物Y101D临床试验,评估重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体(Y101D)注射液治疗转移性或局部晚期实体瘤安全耐受性和药代/药效学特征的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　评估不同剂量Y101D单药治疗的安全耐受性(观察DLT，确定MTD) 。

　　次要目的

　　1、评估不同剂量的Y101D在受试者体内多次给药的PK、PD参数;

　　2、考察Y101D在受试者体内的免疫原性;

　　3、初步观察Y101D单药在转移性或局部晚期实体瘤受试者中的疗效。

　　试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄18~75岁(包含18岁、75岁)，性别不限。

　　2、病理学确诊的转移性或局部晚期实体瘤，且标准治疗失败或缺乏标准治疗[有效剂量组病例扩充队列：病理学确诊的实体瘤，包括经治的，无标准治疗方案的MSS或pMMR型晚期结直肠癌、至少经一线治疗失败的ES-SCLC或至少经一线治疗失败的胆管癌(包括肝内胆管细胞癌(ICC)、肝外胆管细胞癌(ECC))，其中MSS或pMMR型结直肠癌受试者既往未接受过PD-(L)1抑制剂治疗，ES-SCLC及胆管癌既往未接受过PD-L1抑制剂治疗]。

　　3、有效剂量组病例扩充队列：受试者应至少有1个确认的可测量病灶[根据实体瘤RECIST 1.1标准];可测量病灶既往未接受过放疗等局部治疗(位于既往放疗区域内的病灶，如为唯一预期可测量病灶，如证实发生进展，也可选做靶病灶)。

　　4、ECOG体能状态评分必须为 0~1。

　　5、研究者评估的受试者预期生存期≥3个月。

　　6、血象：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L，血红蛋白≥90g/L(首次给药前14天内未输注红细胞)，血小板≥90×109/L。

　　7、肝脏：胆红素≤1.5倍正常值上限，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5倍正常值上限;如受试者存在肝转移，允许ALT和AST≤5倍正常值上限。

　　8、肾脏：血肌酐≤1.5倍正常值上限或肌酐清除率≥ 60 mL/min(应用标准的 Cockcroft -Gault公式)。

　　9、理解并自愿签署书面知情同意书。

　　排除标准

　　1、在第1次给药前的28天内接受过化疗、放疗(局部姑息放疗14天)、免疫治疗等，14天内接受过小分子靶向药或以抗肿瘤为适应症的中成药治疗。

　　2、在第1次给药前28天内进行大手术(诊断性活检除外)。

　　3、中枢神经系统(CNS)转移导致临床症状或需要治疗干预的的受试者;既往接受过脑转移治疗的患者若在首次给药前≥4 周内无症状且影像学检查结果显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗可入组。

　　4、接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但不需要免疫抑制的移植(例如角膜移植，毛发移植)除外。

　　5、既往抗肿瘤治疗引起的不良事件尚未恢复(即≤1级或达到基线水平)，注：脱发和≤2级的神经病变、激素替代的甲减或其他确认转为慢性的不良事件除外。

　　6、首次研究药物给药日之前的3年内有(非研究肿瘤)恶性肿瘤史(皮肤鳞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或其他，研究者和申办者一致认为已治愈且3年内复发风险极低的非浸润性病变除外)的受试者。

　　7、患有已知对皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或它们的辅料过敏、有超敏反应或不耐受。

　　8、无法控制的活动性感染(CTCAE≥2级)。

　　9、严重呼吸系统疾病，研究者判断不适合入选的受试者。

　　10、有严重心血管疾病史，包括既往曾有冠状动脉旁路移植术或冠脉支架植入术、6个月内出现过心肌梗塞或脑血管意外、有充血性心力衰竭或不稳定心绞痛病史、未控制的重度高血压及需要药物治疗心律失常的受试者。

　　11、活动性自身免疫性疾病(例如炎症性肠病，特发性血小板减少性紫癜，红斑狼疮，自身溶血性贫血，硬皮病，严重的牛皮癣，类风湿性关节炎等)，入组时该疾病处于稳定状态者除外(不需要全身免疫抑制剂治疗的情况下症状稳定6个月以上)。

　　12、无法控制的糖尿病等代谢性疾病、严重的消化道出血、严重腹泻的受试者(CTCAE≥2级)、需要干预的严重胃肠道梗阻受试者。

　　13、人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性、乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原阳性且乙肝病毒DNA检测提示活动性乙肝者(HBV-DNA≥1000cps/ml)、活动性丙肝(丙肝抗体阳性，且HCV-RNA 高于分析方法的检测下限)、活动性梅毒。

　　14、首次给药前4周内曾接种(减毒)活病毒疫苗者。

　　15、妊娠或哺乳期妇女或无论男女在12个月以内有生育计划者。

　　16、既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆。

　　17、依从性差或研究人员认为不适合参加本临床试验的受试者。