再鼎医药ZL-1218临床试验,评价ZL-1218注射液单药和ZL-1218与抗PD-1抗体联合治疗晚期恶性实体瘤安全性、耐受性及药代动力学的I期临床试验

　　再鼎医药ZL-1218临床试验,评价ZL-1218注射液单药和ZL-1218与抗PD-1抗体联合治疗晚期恶性实体瘤安全性、耐受性及药代动力学的I期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　表征不同剂量水平的ZL-1218作为单药治疗和与帕博利珠单抗(200mgIVQ3W)联合治疗的安全性和耐受性，包括ZL-1218的剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、≥18岁的成年男性和女性，如果18岁不是法定成年年龄，则为≥当地规定的成年年龄的成年男性和女性。

　　2、除非被视为标准治疗，否则必须在进行任何程序之前获得签署的知情同意书。

　　3、受试者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括计划的治疗、计划的访视、监查程序、PK和生物标志物评估以及停止治疗后的随访。

　　4、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1。

　　5、受试者必须经组织学证实并记录诊断为局部晚期不可切除或转移性晚期实体瘤，且标准治疗难治、或对标准治疗不耐受、或无标准治疗可用。

　　6、在CT、PET/CT或MRI扫描中，受试者必须至少有一个RECISTv1.1定义的靶病灶。

　　7、受试者必须有一个既往未接受过放疗的病灶，并且可以根据治疗机构的指南进行活检。受试者必须愿意在筛选和治疗期间根据方案指南接受肿瘤活检。在某些情况下，在与申办方讨论后，可在筛选时提交存档组织，以代替新鲜活检。活检要求不适用于加速滴定队列中的受试者。

　　8、受试者必须同意提供生物标志物评估所需的组织(肿瘤)和血液，包括存档组织(如适用)、治疗前和治疗后的组织活检(肿瘤)以及治疗前、治疗期间和治疗后采集的血液。

　　9、近期有新型冠状病毒感染(COVID-19)的受试者可考虑在感染后2周入组，并需要2次COVID-19抗原/PCR检测(至少间隔48小时完成)为阴性。

　　排除标准

　　1、受试者患有另一种已知的恶性肿瘤且正处于进展期或在过去2年内需要积极治疗。例外情况：既往接受过根治性治疗的皮肤基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或不需要全身性抗癌治疗且不会影响预期寿命的其他癌症。

　　2、有症状或未得到控制的脑部转移需要同时接受治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇。

　　3、在研究药物首次给药前4周内(对于激酶抑制剂或其他短半衰期药物，为5个半衰期内)接受过任何全身性抗癌治疗或其他试验用药品/器械治疗。

　　4、在研究药物首次给药前2周内接受过非姑息性放疗，或有放射性肺炎病史。

　　5、在研究药物首次给药前4周内进行过大手术(诊断性手术活检、纵隔镜检查、植入中心静脉通路装置或插入饲管不视为大手术)。

　　6、既往暴露于CCR8抑制剂(抗CCR8抗体)或对研究药物的任何成分过敏，或对帕博利珠单抗和/或其任何辅料发生过重度超敏反应(≥3级)。

　　7、存在既往癌症治疗导致的≥2级毒性(根据NCICTCAE5.0)，但神经病变(?3级)、脱发和耳毒性除外。如果内分泌疾病通过激素替代治疗得到控制(例如，在原发性甲状腺功能减退症、垂体炎的情况下)或达到代谢控制(在糖尿病的情况下)至少2个月，则可以入组患有≤2级内分泌疾病的受试者。

　　8、既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体(例如，CTLA-4、OX40、CD137)的药物治疗，并因3级或以上irAE而终止该治疗。

　　9、研究治疗首次给药前10天内超出范围的数值。

　　10、诊断为免疫缺陷或在入组前7天内正在接受长期全身性类固醇治疗(剂量超过每日10mg泼尼松或等效药物)或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。

　　11、在过去2年内需要全身性治疗(即，使用疾病缓解药物、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫性疾病受试者。替代疗法(例如，甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗等)不被视为本研究需要排除的全身性治疗的一种形式;接受替代治疗的受试者如果在其他方面合格，则也可入组试验。

　　12、接受过同种异体组织/实体器官移植。

　　13、受试者在计划的研究治疗开始前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。注：允许接种灭活疫苗。

　　14、有曾需要类固醇治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前患有非感染性肺炎/间质性肺疾病。

　　15、在研究药物首次给药前3个月内发生心功能受损或具有临床意义的心脏疾病。

　　16、感染，包括：记录有COVID-19活动性感染或过去2周内的近期COVID-19感染。已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染史。已知的乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原血清阳性或可检测到丙型肝炎感染病毒载量。注：HBV核心抗体或HBV表面抗原抗体呈阳性的受试者可以入组，但必须检测不到HBV病毒载量(根据机构指南)。已知的活动性结核病。需要全身抗生素治疗的感染。需要全身抗生素治疗的受试者必须在开始筛选程序前完成治疗并记录感染消除。

　　17、根据研究者的判断，基于安全性考量、研究程序的依从性或研究结果的解释，可能妨碍受试者参与临床研究的任何医学状况。

　　18、已知患有精神疾病或药物滥用疾病，会影响受试者配合研究要求的能力。

　　19、妊娠或哺乳期女性。

　　20、男性受试者，即使接受了绝育手术(例如，输精管切除术后状态)，除非：同意在整个研究治疗期间和研究药物末次给药后180天内采取有效的屏障避孕措施，或同意绝对禁欲(当符合受试者的偏好和日常生活方式时)。定期禁欲(例如，女性伴侣采用日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法)和体外射精都不是可接受的避孕方法。同意在本研究期间和接受研究药物末次给药后180天内不捐献精子。如果当地法规与上述避孕方法不同，则适用当地法规，并在ICF中说明。